История района неразрывно связана с возникновением Киева. Так, на территории Печерска расположились такие известные места, как Крещатик, Липки, Киево-Печерская Лавра, Аскольдова Могила, Владимирская горка, Лысая и Черная горы и т.д. К тому же, именно здесь, над Днепром, около урочища Угорское в 882 г. Олег убил киевских князей Аскольда и Дира и стал правителем Киева, сказав: «Да будет это мать городам русским».

Чуть позже, в 1051 г. монахи Антоний и Феодосий основали в пещерах православный монастырь – нынешнюю Киево-Печерскую лавру. Именно от слова «пещера» и произошло название района. К тому же, первые каменные сооружения здесь появились еще в XI веке в Печерском монастыре, а спустя столетие там уже существовало целое поселение.

В конце XVII века Печерский городок стал военно-административным центром Киева. Сооружать земляные крепости здесь начал гетман Иван Самойлович, чуть позже оборонительные стены с башнями и церквями вокруг Лавры начал строить Иван Мазепа. Полковники Войска Запорожского выделяли деньги на строительство и украшение церквей и монастырей. А уже в XVIII веке в Печерском районе построили Царский (Мариинский) и Кловский дворцы.

В XIX веке появляется улица Крещатик, и старый Киев сливается с Печерском. В этот период район уже становился очень разноплановым: рядом с исторической архитектурой и дворцами здесь расположились банки, биржи и различные конторы.

После того, как столицу Украинской Советской Социалистической Республики в 1934 г. перенесли из Харькова в Киев, на Липках разместились правительственные учреждения, была построена Верховная Рада и дом НКВД (Кабинет Министров). В 1964 г. на берегах Днепра открыли Центральный ботанический сад, а в 1981 г. нынешний Музей истории Украины во Второй мировой войне.